【新药速递】仑伐替尼登陆中国,肝癌患者的新希望!

继9月4日国家药品监督管理总局(NMPA)加速批准仑伐替尼在中国上市和用于中晚期肝细胞癌(HCC)一线治疗后,11月9日,仑伐替尼正式登陆中国开卖啦!


为了让大家再一次全面地了解仑伐替尼及其在肝癌治疗中的优越性和重要性,界哥及时采访了仑伐替尼治疗肝癌国际临床研究的全球科学指导委员会成员暨中国首席科学家(Leading PI)、国家卫健委肝癌专家组组长和南京中医药大学附属八一医院肿瘤中心主任秦叔逵教授,请他做了深度解读。大家如果还有啥不懂的,可以花上几分钟了解。

 


01

仑伐替尼国内开卖,极大改善临床需求和患者获益



一般而言,肝癌分为原发性和继发性两大类,本文所说的肝癌均为原发性肝癌,即原发于肝脏的恶性肿瘤。肝癌中90%为HCC,仅有少数是胆管细胞癌和混合性肝癌。




秦教授指出,作为全球常见的恶性肿瘤之一,肝癌在中国尤其高发。根据最新的统计,全球肝癌的年发病为85.4万人,年死亡为81万人。而我国抽样调查结果显示,我国肝癌每年发病人数达46.6万,死亡42.2万。换而言之,我国人口虽然不足全球的1/5,但肝癌的发病和死亡人数均超过了全球的一半,严重威胁人民健康和生命,社会负担十分沉重。

 

众所周知,中国的肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期,以及治疗策略和方法上,都与欧美和日本有许多的不同,即存在着高度异质性,因此,肝癌已被列为中国“四个特色肿瘤”之一。

 

肝癌的特殊之处是在同一患者、同一时期和同一脏器,存在着两类性质截然不同的疾病——基础肝病和恶性肿瘤。基础肝病即为肝炎(主要是病毒性肝炎)、肝硬化、肝功能障碍以及可能由此带来的多种并发症,例如肝昏迷、肝腹水和消化道出血等。复杂的基础肝病与具有高度侵袭性的肝脏肿瘤往往互相影响,导致恶性循环,因此在临床诊断、治疗和临床研究中必须全面了解,统筹兼顾,要防止顾此失彼。

 

从分期上看,肝癌起病隐匿、早期症状不典型,且进展较为迅速,大多数患者在确诊时已达到中晚期,能够进行手术的患者仅约15%;另有一部分可以接受局部治疗,包括消融治疗和肝动脉栓塞化疗。但是即便接受了手术和局部治疗的患者,后来往往还会局部复发或者出现肝外播散转移,需要接受全身治疗。目前我国肝癌总的5年生存率仅有12.1%。换而言之,诊断为肝癌的全部患者中,十个人中只有一个能够活过五年;而中晚期肝癌,死亡率则更高,生存状况更差。

 


在上述严峻形势下,仑伐替尼的上市无疑非常契合临床的巨大需求,为中晚期肝癌的一线治疗提供了新的有效且安全的药物,也为临床医师增添了新的选择。

 

11月9日,仑伐替尼在中国开卖了。据悉,仑伐替尼在中国大陆上市的包装与国外不同,采用30粒/盒的包装,在定价上,也更具优势。上市之后,卫材公司也将与慈善组织合作,对患者实施慈善赠药活动,这公益活动将大大减轻患者的负担。

 

秦教授表示,作为多年主要从事肝癌诊断、治疗和研究的临床医生,非常希望能够看到患者能够取得更好的治疗效果,因此期待仑伐替尼上市后,能造福广大的中国肝癌患者。

 


02

优越性显著,CSCO肝癌指南前瞻性写入仑伐替尼

 


今年8月4日,中国临床肿瘤学会(CSCO)《原发性肝癌诊疗指南》正式发布。值得注意的是,当时仑伐替尼尚未在国家药监局获批,而CSCO指南就前瞻性地将仑伐替尼列为晚期HCC一线治疗药物,且为1A级专家推荐。

 

对于这一指南制定的内容,秦教授特别指出:


首先,可靠的高级别循证医学证据(随机对照、多中心临床研究及其数据)是制定指南时考虑的重点内容。我们知道,仑伐替尼的获批是基于全球多中心、随机对照的大型Ⅲ期临床研究(REFLECT研究)。该研究共纳入了954例患者,其中中国地区(包括大陆、香港、台湾)入组达到288例。因此,中国的入组患者例数位列所有国家第一,在该研究中做出了巨大的贡献,同时也充分证明了仑伐替尼对中国患者的有效性和安全性。

 

REFLECT研究是仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的非劣效设计的三期临床研究。总人群的结果显示,相比索拉非尼组,仑伐替尼组中位总生存期(mOS)延长了1.3个月(13.6个月 vs. 12.3个月),达到预设的非劣效终点。


在次要研究终点中,仑伐替尼组比较对照的索拉非尼组的中位无进展生存期(mPFS,7.4个月 vs. 3.7个月)、中位疾病进展时间(mTTP,8.9个月 vs. 3.7个月)和客观缓解率(ORR,24.1% vs. 9.2%),均显示出显著的优势。


在针对中国人群的亚组分析中,仑伐替尼的生存优势达到显著差异(15.0个月 vs. 10.2个月),尤其是乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝癌患者,仑伐替尼的生存期较索拉非尼延长了整整5个月(14.9个月 vs. 9.9个月),这一结果非常难得!而在次要研究终点中,两组的mPFS(9.2个月 vs. 3.6个月)、mTTP(11.0个月 vs. 3.7个月)和ORR(21.5% vs. 8.3%),即仑伐替尼组同样显著优于索拉非尼组。

 

从以上研究结果来看,仑伐替尼对于中国肝癌患者、对HBV相关肝癌患者治疗的重要性和优势不言而喻。

 

其次,在仑伐替尼被写入《CSCO肝癌诊疗指南》之时,日本的医药品医疗器械综合机构(PMDA)已经批准其上市,同时仑伐替尼也已向美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药品监管局(EMA)提出上市申请,并被列入优先审评。同样,基于REFLECT研究中国亚组的数据,NMPA也已将其列入优先审批通道。基于这些重要的背景,CSCO肝癌专家委员会成员一致主张将仑伐替尼写入指南。


 第三,《CSCO肝癌诊疗指南》是对国家《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》的补充和细化,CSCO肝癌专家委员会制定指南时,注意秉承“更新、更快、更细”的宗旨,更加注重实用性,旨在作为肿瘤医生的重要参考书去指导临床;因此,必须有前瞻性,不能刚推出就面临淘汰。事实证明,指南编写组的考虑是正确的、周到的。


目前,美国FDA、欧盟EMA和中国NMPA均相继批准了仑伐替尼治疗肝癌的新适应证,而在CSCO之后,ESMO和NCCN指南也已将仑伐替尼列为肝癌的一线治疗药物进行推荐。

  


03

仑伐替尼改写中晚期肝癌治疗格局,联合治疗将是未来重要趋势



仑伐替尼的出现,对肝癌治疗及其格局无疑有着深远而重要的影响。

 

秦教授简要梳理了肝癌治疗一路走来的历程:在2007年之前,中晚期肝癌几乎无药可治。当时我国有一些现代中药制剂,对于减轻患者症状可能有些作用,但是缺乏严格的临床试验,循证医学证据级别不高,颇受争议。在全球范围内没有一个药物被公认和批准用于肝癌。

 

2007年底,索拉非尼的面世打开了分子靶向治疗的阿里巴巴大门,随后相继在全球180多个国家和地区获得批准用于肝癌治疗。索拉非尼的成功,极大地鼓舞了许多研究者和医药企业,在这之后,进行了一系到分子靶向新药治疗肝癌的研究。非常遗憾的是,后来的十年时间里,没有一个新药一线治疗肝癌研究取得成功。

 

2013年3月12日,我国批准了奥沙利铂为主的化疗方案用于晚期肝癌一线治疗。至此,在我国晚期肝癌有了两类治疗——分子靶向治疗和系统化疗。但是仅有这两种方案远远不够,有效性和生存获益十分有限。仑伐替尼的研究成功和上市终于打破了这一困境,相比索拉非尼具有一定的优越性,为晚期肝癌患者带来了新的希望。


仑伐替尼获准用于中晚期肝癌一线治疗和上市,只是万里长征走完了第一步。接下来值得进一步探讨的是仑伐替尼可否用于二线治疗?可否用于术后辅助治疗?与其他药物联合治疗的潜力怎么样?事实上,在今年的美国ASCO年会中已公布了初步研究:仑伐替尼联合帕博利珠单抗对于不可手术的晚期肝癌患者,具有协同增效作用,客观有效率显著提高。基于这一发现,仑伐替尼联合帕博利珠单抗的国际多中心Ⅲ期临床研究即将开展,中国有多家中心参与,值得期待。

 

最后,秦叔逵教授表示,除了上述的联合免疫检查点抑制剂治疗,仑伐替尼联合化疗、联合局部治疗也非常值得探索。仑伐替尼带来的治疗格局改变,不仅表现在中晚期肝癌一线治疗方面,也为开启多种多样的联合治疗提供了可能性。相信未来积极开展新的研究,将继续改变肝癌治疗的结局,也可能使中国和全球的肝癌患者进一步获益。中国的临床学者将积极参与其中,为征服肝癌这一顽疾不懈努力,不断做出应有的贡献!


源自医学界肿瘤频道